連正章 Cheng-Chang Lien - 國立陽明交通大學神經科學研究所

連正章終身特聘教授（生科院院長）

E-mail : cclien@nycu.edu.tw
TEL（辦公室）: +886-2-2826-7325
TEL（實驗室）: +886-2-2826-7000 ext. 66090
FAX : +886-2-2821-5307
個人網頁連結: 分子細胞神經生理研究室
履歷表 : Cheng-Chang Lien CV

主要經歷論文與著作實驗室介紹實驗室成員其他資訊

學歷

德國弗來堡大學醫學博士 – 1998~2003

台灣中國醫藥大學醫學系 – 1990~1997

經歷

台北榮民總醫院特約研究員 – 2025/1/1迄今

國家科學及技術委員會生物處形態生理學學門召集人 – 2023/1/1迄今

國立陽明交通大學神經科學研究所終身特聘教授 – 2023/8/1迄今

國家科學及技術委員會生命科學研究推動中心主任 – 2023/11/1迄今

國立陽明交通大學神經科學研究所教授 – 2021/2/1迄今

國立陽明交通大學生命科學院院長 – 2020/11/2迄今

國立陽明大學神經科學研究所特聘教授 – 2017/8/1~2023/1/31

國立陽明大學神經科學研究所所長 – 2017/1/1~2021/8/31

德國柏林醫科大學客座教授 – 2015年~2019年

國立陽明大學神經科學研究所教授 – 2015/8/1~2021/1/31

國立陽明大學神經科學研究所副教授 – 2011/2/1~2015/7/31

國立陽明大學神經科學研究所助理教授 – 2006/7/4~2011/1/31

加州大學柏克萊分校分子暨細胞生物所博士後研究員 – 2004/1/26~2006/7/31

德國弗萊堡大學生理學研究所博士後研究員 – 2003/4/1~2004/2/28

台大醫院神經部住院醫師 – 1997/7/1~1998/6/30

榮譽

國家科學及技術委員會113年度傑出研究獎 – 2024

國家衛生研究院頒獎表揚執行整合性醫藥衛生科技計畫經補助六次(含)以上 – 2024

永久免接受評估教師 – 2020/02

陽明大學教師學術卓越獎勵 – 2017-2019; 2015-2016; 2013-2014; 2011-2012

科技部105年度傑出研究獎 – 2016

德國洪堡基金會資深學者研究獎助 – 2016/04/01

國家衛生研究院頒獎表揚執行整合性醫藥衛生科技計畫經費補助3次(含)以上 – 2016

第11屆永信李天德醫藥科技獎－青年醫藥科技獎 – 2015/12/21

柏林醫科大學神經治療(NeuroCure)訪問學者獎 – 2015/10/01

德國學術交流總署 (DAAD) 海德堡大學訪問學者研究獎 – 2012

德國學術交流總署 (DAAD) 獎學金獲獎人 – 1998-2003

學生網路教學評估優良教師 – 110年度第一學期，109年度第一學期，108年度第一學期，106年度第一學期，105年度第二學期，104年度第一學期，103年度第一學期，101年度第一學期，100年度第一學期，98年度第二學期，98年度第一學期，96年度第二學期

Peer-Reviewed Papers

1. Li YJ, Yeh CW, Abdulmajeed WI, Ajibola MI, Lien CC.Morpho-physiological Diversity of Cholecystokinin-expressing Interneurons in the Dentate Gyrus. J Physiol Investig. 2024 Sep 1;67(5):258-269. doi: 10.4103/ejpi.EJPI-D-24-00065. Epub 2024 Oct 28. [PDF] [Link] [PubMed]
2. Wu PY, Lien CC. Modulation of Neurotransmission by Acid-Sensing Ion Channels. J Physiol Investig. 2024 Sep 1;67(5):242-248. doi: 10.4103/ejpi.EJPI-D-24-00062. Epub 2024 Sep 17. [PDF] [Link] [PubMed]
3. Hou WH, Jariwala M, Wang KY, Seewald A, Lin YL, Liou YC, Ricci A, Ferraguti F, Lien CC, Capogna M. Inhibitory fear memory engram in the mouse central lateral amygdala. Cell Reports. 2024 Aug 27;43(8):114468. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114468. Epub 2024 Aug 5. (corresponding author and lead contact) [PDF] [PubMed] [季重要期刊論文_1] [季重要期刊論文_2] [JCR] [WOS]
4. Ramos-Prats A, Matulewicz P, Edenhofer ML, Wang KY, Yeh CW, Fajardo-Serrano A, Kress M, Kummer K, Lien CC, Ferraguti F. Loss of mGlu5 receptors in somatostatin-expressing neurons alters negative emotional states. Mol Psychiatry. 2024 Sep;29(9):2774-2786. doi: 10.1038/s41380-024-02541-5. Epub 2024 Apr 4. [PDF] [PubMed] [季重要期刊論文_1] [季重要期刊論文_2] [JCR] [WOS]
5. Huang DF, Lin CW, Yang TY, Lien CC, Yang CH, Huang HS. An intersectional genetic approach for simultaneous cell type-specific labelling and gene knockout in the mouse. Development. 2023 Feb 15;150(4):dev201198. doi: 10.1242/dev.201198. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
6. Huang TH, Lin YS, Hsiao CW, Wang LY, Ajibola MI, Abdulmajeed WI, Lin YL, Li YJ, Chen CY, Lien CC, Chiu CD, Cheng IH. Differential expression of GABAA receptor subunits δ and α6 mediates tonic inhibition in parvalbumin and somatostatin interneurons in the mouse hippocampus. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2023 Jul 20;17:1146278. doi: 10.3389/fncel.2023.1146278. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
7. Jin X, Xie J, Yeh CW, Chen JC, Cheng CJ, Lien CC, Huang CL. WNK1 promotes water homeostasis by acting as a central osmolality sensor for arginine vasopressin release. J Clin Invest. 2023 Jun 1;133(11):e164222. doi: 10.1172/JCI164222.(co-corresponding author) [PDF] [PubMed] [季重要期刊論文] [重要論文推薦表] [JCR] [WOS]
8. Chou TM, Lee ZF, Wang SJ, Lien CC, Chen SP. CGRP-dependent sensitization of PKC-δ positive neurons in central amygdala mediates chronic migraine. J. Headache & Pain. 2022 Dec 12;23(1):157. doi: 10.1186/s10194-022-01531-8. (co-corresponding author) [PDF] [PubMed] [IG news] [FB news] [季重要期刊論文] [重要論文推薦表] [JCR] [WOS]
9. Lin YL, Yang ZS, Wong WY, Lin SC, Wang SJ, Chen SP, Cheng JK, Lu H, Lien CC. Cellular mechanisms underlying central sensitization in a mouse model of chronic muscle pain. eLife. 2022 Nov 15;11:e78610. doi: 10.7554/eLife.78610. [PDF] [PubMed] [FB news] [JCR] [WOS]
10. Huang PH, Yang TY, Yeh CW, Huang SM, Chang HC, Hung YF, Chu WC, Cho KH, Lu TP, Kuo PH, Lee LJ, Kuo LW, Lien CC, Cheng HJ. Involvement of a BH3-only apoptosis sensitizer gene Blm-s in hippocampus-mediated mood control.Transl. Psychiatry. 2022 Sep 26;12(1):411. doi: 10.1038/s41398-022-02184-6. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
11. Devina T, Wong YH, Hsiao CW, Li YJ, Lien CC, Cheng IH. Endoplasmic reticulum stress induces Alzheimer disease-like phenotypes in the neuron derived from the induced pluripotent stem cell with D678H mutation on amyloid precursor protein. J Neurochem. 2022 Aug 9. doi: 10.1111/jnc.15687. Online ahead of print. [PDF] [PubMed] [cover] [JCR] [WOS]
12. Huang DF, Lee CY, Chou MY, Yang TY, Cao X, Hsiao YH, Wu RN, Lien CC, Huang YS, Huang HP, Gau SF, Huang HS. Neuronal splicing regulator RBFOX3 mediates seizures via regulating Vamp1 expression preferentially in NPY-expressing GABAergic neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 2022 Aug 16;119(33):e2203632119. doi: 10.1073/pnas.2203632119. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
13. Abdulmajeed W, Wang KY, Wu JW, Ajibola MI, Cheng IH, Lien CC. Connectivity and synaptic features of hilar mossy cells and their effects on granule cell activity along the hippocampal longitudinal axis. J Physiol. 2022 Jul;600(14):3355-3381. doi: 10.1113/JP282804. [PDF] [PubMed] [cover1] [cover2] [This article relates to] [JCR] [WOS]
14. Yen TY, Huang X, MacLaren DAA, Schlesiger MI, Monyer H, Lien CC. Inhibitory projections connecting the dentate gyri in the two hemispheres support spatial and contextual memory. Cell Rep. 2022 May 17;39(7):110831. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110831. [PDF] [PubMed] [Chinese Graphical Summary] [JCR] [WOS]
15. Chen WH, Lien CC, Chen CC. Neuronal basis for pain-like and anxiety-like behaviors in the central nucleus of the amygdala. Pain. 2022 Mar 1;163(3):e463-e475. doi: 10.1097/j.pain.0000000000002389. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
16. Feng KL, Weng JY, Chen CC, Abubaker MB, Lin HW, Charng CC, Belle JS, Tully T, Lien CC, Chiang AS. Neuropeptide F inhibits dopamine neuron interference of long-term memory consolidation in Drosophila. iScience. 2021 Nov 25;24(12):103506. doi: 10.1016/j.isci.2021.103506. (co-corresponding author)[PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
17. Ajibola MI, Wu JW, Abdulmajeed W, Lien CC. Hypothalamic glutamate/GABA co-transmission modulates hippocampal circuits and supports long-term potentiation. J. Neurosci. 2021 Sep 29;41(39):8181-8196. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0410-21.2021. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
18. Wang KY, Wu JW, Cheng JK, Chen CC, Wong WY, Averkin RG, Tamás G, Nakazawa K, Lien CC. Elevation of hilar mossy cell activity suppresses hippocampal excitability and avoidance behavior. Cell Rep. 2021 Sep 14;36(11):109702. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109702. [PDF] [PubMed] [cover] [MOST GASE] [JCR] [WOS]
19. Wei YT, Wu JW, Yeh CW, Shen HC, Wu KP, Vida I., Lien CC. Morpho-physiological properties and connectivity of vasoactive intestinal polypeptide-expressing interneurons in the mouse hippocampal dentate gyrus. J. Comp. Neurol. 2021 Jul 1;529(10):2658-2675. doi: 10.1002/cne.25116. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
20. Wu PC, Fann MJ, Tran TT, Chen SC, Devina T, Cheng IH, Lien CC, Kao LS, Wang SJ, Fuh JL, Tzeng TT, Huang CY, Shiao YJ, Wong YH. Assessing the therapeutic potential of Graptopetalum paraguayense on Alzheimer’s disease using patient iPSC-derived neurons. Sci. Rep. 2019 Dec 17;9(1):19301. doi: 10.1038/s41598-019-55614-9. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
21. Hsu YT, Chang YG, Liu YC, Wang KY, Chen HM, Lee DJ, Yang SS, Tsai CH, Lien CC, Chern YJ. Enhanced Na+-K+-2Cl- cotransporter 1 underlies motor dysfunction in Huntington’s disease. Mov. Disord. 2019 Jun;34(6):845-857. (Co-corresponding author) [PDF] [PubMed] [cover] [JCR] [WOS]
22. Chen CY, Di Lucente J, Lin YC, Lien CC, Rogawski MA, Maezawa I, Jin LW. Defective GABAergic neurotransmission in the nucleus tractus solitarius in Mecp2-null mice, a model of Rett syndrome. Neurobiol. Dis. 2018 Jan; 109(Pt A): 25-32. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
23. Huang CY, Lien CC, Cheng CF, Yen TY, Chen CJ, Tsaur ML. K+ channel Kv3.4 is essential for axon growth by limiting the influx of Ca2+ into growth cones. J. Neurosci. 2017 April; 37(17): 4433-4449. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
24. Kuo YL, Cheng JK, Hou WH, Chang YC, Du PH, Jian JJ, Rau RH, Yang JH, Lien CC, Tsaur ML. K+ channel modulatory subunits KChIP and DPP participate in Kv4-mediated mechanical pain control. J. Neurosci. 2017 April; 37(16): 4391-4404. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
25. Lee CT, Kao MH, Hou WH, Wei YT, Chen CL, Lien CC. Causal evidence for the role of specific GABAergic interneuron types in entorhinal recruitment of dentate granule cells. Sci. Rep. 2016 Nov; 6: 36885. (Corresponding author) [PDF] [PubMed] [Supplementary Information] [JCR] [WOS]
26. Wu CC, Lien CC, Hou WH, Chiang PM, Tsai KJ. Gain of BDNF function in engrafted neural stem cells promotes the therapeutic potential for Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2016 Jun; 6: 27358. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
27. Hsu TT, Lee CT, Tai MH, Lien CC. Differential recruitment of dentate gyrus interneuron types by commissural versus perforant pathways. Cereb. Cortex. 2016 Jun; 26(6): 2715-2727. (Corresponding author) [PDF] [Supporting information] [PubMed] [JCR] [WOS]
28. Hou WH, Kuo N, Fang GW, Huang HS, Wu KP, Zimmer A, Cheng JK, Lien CC. Wiring specificity and synaptic diversity in the mouse lateral central amygdala. J. Neurosci. 2016 April; 36(16): 4549-4563. (Corresponding author) (Featured Article) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]; also see Editor’s Commentary [PDF] [PDF (Chinese Ver.)]
29. Chang CP, Lee CT, Hou WH, Lin MS, Lai HL, Chien CL, Chang C, Cheng PL, Lien CC, Chern Y. Type VI adenylyl cyclase negatively regulates GluN2B-mediated LTD and spatial reversal learning. Sci. Rep. 2016 Mar; 6(22529): 1-16. (*co-corresponding author) [PDF] [Supporting information] [PubMed] [JCR] [WOS]
30. Chiang PH, Chien TC, Chen CC, Yanagawa Y, Lien CC. ASIC-dependent LTP at multiple glutamatergic synapses in amygdala network is required for fear memory. Sci. Rep. 2015 May; 5: 10143. (Corresponding author) [PDF] [Supporting information] [PubMed] [JCR] [WOS]
31. Lin SH, Chien YC, Chiang WW, Liu YZ, Lien CC, Chen CC. Genetic mapping of ASIC4 and contrasting phenotype to ASIC1a in modulating innate fear and anxiety. Eur. J. Neurosci. 2015 Jun; 41(12): 1553-1568. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
32. Chen WT, Hsieh YF, Huang YJ, Lin CC, Lin YT, Liu YC, Lien CC, Cheng IH. G206D mutation of Presenilin-1 reduces Pen2 interaction, increases Aβ42/Aβ40 ratio and elevates ER Ca2+ accumulation. Mol. Neurobiol. 2015 Dec; 52(3): 1835-1849. [PubMed] [JCR] [WOS]
33. Cheng CF, Cheng JK, Chen CY, Lien CC, Chu D, Wang SY, Tsaur ML. Mirror-image pain is mediated by NGF produced from tumor necrosis factor alpha-activated satellite glia after peripheral nerve injury. Pain. 2014 May; 155(5): 906-920. [PDF] [Supporting information] [PubMed] [JCR] [WOS]
34. Liu YC, Cheng JK, Lien CC. Rapid dynamic changes of dendritic inhibition in the dentate gyrus by presynaptic activity patterns. J. Neurosci. 2014 Jan 22; 34(4): 1344-1357. (Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
35. Chan CF, Kuo TW, Weng JY, Lin YC, Chen TY, Cheng JK, Lien CC. Ba2+– and bupivacaine-sensitive background K+ conductances mediate rapid EPSP attenuation in oligodendrocyte precursor cells. J. Physiol. 2013 Oct 1; 591(19): 4843-4858. (*: Co-First author; Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]; also see the perspective by Battefeld and Kole in the same issue; also selected as the Editor Choice in the same issue [PDF]
36. Sun YY, Lin SH, Lin HC, Hung CC, Wang CY, Lin YC, Hung KS, Lien CC, Kuan CY, Lee YH. Cell type-specific dependency on the PI3K/Akt signaling pathway for the endogenous Epo and VEGF induction by baicalein in neurons versus astrocytes. PLoS ONE. 2013 Jul 9; 8(7): e69019. [PDF] [Supporting information] [PubMed] [JCR] [WOS]
37. Wu PY, Huang YY, Chen CC, Hsu TT, Lin YC, Weng JY, Chien TC, Cheng IH, Lien CC. Acid-sensing ion channel-1a is not required for normal hippocampal LTP and spatial memory. J. Neurosci. 2013 Jan 30; 33(5): 1828-1832. (Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
38. Lee YC, Alexandra D, Majczenko K, Huang YH, Liu YC, Lien CC, Tsai PC, Ichikawa Y, Goto J, Monin ML, Li JZ, Chung MY, Mundwiller E, Shakkottai V, Liu TT, Tesson C, Lu YC, Brice A, Tsuji S, Burmeister M, Stevanin G, Soong BW. Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22. Ann. Neurol. 2012 Dec; 72(6): 859-869. [PDF] [Supporting Information] [PubMed] [JCR] [WOS]
39. Majumder P, Chen YT, Bose JK, Wu CC, Cheng WC, Cheng SJ, Fang YH, Chen YL, Tsai KJ, Lien CC, Shen CK. TDP-43 regulates the mammalian spinogenesis through translational repression of Rac1. Acta. Neuropathol. 2012 Aug; 124(2): 231-245. Epub 2012 Jul 4. [PDF] [Supplementary Material] [PubMed] [JCR] [WOS]
40. Chiang PH, Wu PY, Kuo TW, Liu YC, Chan CF, Chien TC, Cheng JK, Huang YY, Chiu CD, Lien CC. GABA is depolarizing in hippocampal dentate granule cells of the adolescent and adult rats. J. Neurosci. 2012 Jan 4; 32(1): 62-67. (*: Co-First author; Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
41. Lin YC, Liu YC, Huang YY, Lien CC. High-density expression of Ca2+-permeable ASIC1a channels in NG2 glia of rat hippocampus. PLoS ONE. 2010 Sep 10; 5(9): e12665-e12672. (Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
42. Chu KC, Chiu CD, Hsu TT, Hsieh YM, Huang YY, Lien CC. Functional identification of an outwardly rectifying pH- and anesthetic-sensitive leak K+ conductance in hippocampal astrocytes. Eur. J. Neurosci. 2010 Sep; 32(5): 725-735. (Corresponding author) [PDF] [Supporting Information] [PubMed] [JCR] [WOS]
43. Weng JY, Lin YC, Lien CC. Cell type-specific expression of acid-sensing ion channels in hippocampal interneurons. J. Neurosci. 2010 May 12; 30(19): 6548-6558. (Corresponding author) [PDF] [Supplemental Data] [PubMed] [JCR] [WOS]
44. Chiang PH, Yeh WC, Lee CT, Weng JY, Huang YY, Lien CC. M1-Like muscarinic acetylcholine receptors regulate fast-spiking interneuron excitability in rat dentate gyrus. Neuroscience. 2010 Aug 11; 169(1): 39-51. Epub 2010 Apr 28. (Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
45. Liao CW, Lien CC. Estimating intracellular Ca2+ concentrations and buffering in a dendritic inhibitory hippocampal interneuron. Neuroscience. 2009 Dec 29; 164(4): 1701-1711. Epub. 2009 Sep 25. (Corresponding author) [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
46. Aponte Y, Lien CC, Reisinger E, Jonas P. Hyperpolarization-activated cation channels in fast-spiking interneurons of rat hippocampus. J. Physiol. 2006 Jul 1; 574(Pt 1): 229-243. Epub 2006 May 11. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
47. Lien CC, Mu Y, Vargas-Caballero M, Poo MM. Visual stimuli-induced LTD of GABAergic synapses mediated by presynaptic NMDA receptors. Nat. Neurosci. 2006 Mar; 9(3): 372-380. Epub 2006 Feb 12. [PDF] [Supplementary Information] [PubMed] [JCR] [WOS]
48. Oliver D, Lien CC, Soom M, Baukrowitz T, Jonas P, Fakler B. Functional conversion between A-type and delayed rectifier K+ channels by membrane lipids. Science (Research Article) 2004 Apr 9; 304(5668): 265-270. Epub 2004 Mar 18. (*equal contribution). [PDF] [Supporting Online Material] [PubMed] [JCR] [WOS]
49. Lien CC, Jonas P. Kv3 potassium conductance is necessary and kinetically optimized for high-frequency action potential generation in hippocampal interneurons. J. Neurosci. 2003 Mar 15; 23(6): 2058-2068. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]
50. Lien CC, Martina M, Schultz J, Ehmke H, Jonas P. Gating, modulation, and subunit composition of voltage-gated K+ channels in dendritic inhibitory interneurones of rat hippocampus. J. Physiol. 2002 Jan 15; 538(Pt 2): 405-419. [PDF] [PubMed] [JCR] [WOS]

Published Book Chapter

- Martina M*, Lien CC* (2018). Book Chapter: Physiological properties of hippocampal neurons. Hippocampal Microcircuits: 91-126. (*corresponding) [PDF] [Link]
- 連正章。Potassium Channels for High-Frequency Action Potential Generation in GABAergic Interneurons of Rat Hippocampus. 2003年 PhD thesis. [PDF] or PDF from https://freidok.uni-freiburg.de/data/749

實驗室介紹摘要

我的實驗室主要在瞭解健康與疾病中之大腦迴路及行為相關問題。最近幾年我們對於情緒與認知功能下的神經迴路機制特別有興趣。我們專注於大腦邊緣系統中的兩個關鍵腦區—海馬迴與杏仁核。為探討大腦神經迴路與行為的因果關係，我們結合光遺傳學或化學遺傳學的技術與可以偵測神經活性的方法，例如：在自由活動下的小鼠的電生理或鈣離子影像記錄。我們也利用光遺傳學輔助迴路定位法在離體腦片或活體腦來解析神經迴路輸入與輸出的結構。過去十年來，我們聚焦γ-胺基丁酸神經元(GABAergic)於神經網路及認知的功能。

一、研究方向

探討小鼠海馬迴及杏仁核神經迴路特性及功能。
以基因轉殖鼠螢光標定特定神經細胞或使特定基因缺失來探討功能性之改變。
利用活體光遺傳學技術以光源激發或抑制特定神經細胞，進而探討神經迴路與行為之相關性。

近五年研究成果簡述：

研究發現海馬迴中的齒狀迴顆粒狀細胞接受兩類型抑制性神經細胞之調控：一類作用於處理零星訊息傳遞，另一類則負責處理較密集之訊號傳遞。藉此瞭解神經系統中，興奮性與抑制性細胞如何維持其平衡。
建立寡突前驅膠細胞之電導模型，我們藉此模型研究且描述寡突前驅膠細胞如何處理其突觸後興奮性電訊號。
研究發現酸敏感性離子通道基因剔除鼠的空間記憶雖然正常，但是其恐懼學習能力卻有缺陷。
研究發現在成熟大腦中，根據作用的時間與空間，γ-氨基丁酸傳遞物質可以做為興奮性物質，而非絕對做為傳統認為之抑制性神經化學傳遞物質。
研究且描述與腦中風有密切關聯的酸感性離子通道於海馬迴神經細胞群之分佈。

二、近十年研究現況

1.海馬神經網路的研究

不正常的 γ-胺基丁酸 (GABA) 神經訊息傳遞與許多腦部疾病相關，最常見的疾病包括癲癇、自閉症、思覺失調症與情感障礙等。哺乳類動物腦中的 GABA 中間神經元擁有多樣化的特性，這樣的特性卻使得研究者卻步，因為這意味著若想要全然地瞭解腦功能，必定要先清楚研究各種中間神經元的分子與細胞層級活動。過去十年間，本實驗室的研究專注於瞭解神經系統中 GABA 中間神經元的多樣性功能，其中我與我的同事們發現且仔細研究「不同亞型的 GABA 中間神經元其不同的特殊性質與功能」，這些研究成果對於正處於快速發展階段的中間神經元多樣性研究具有重要的貢獻。首先我們指出在高頻動作電位中間神經元中，無失活性電位控制型鉀離子通道 Kv3 亞型能在動力學上調節高頻率動作電位的產生 (發表於Lien et al., J Physiology, 2002; Lien and Jonas, J Neuroscience, 2003)。另外，我們發現在海馬中間神經元中，大麻素神經傳遞訊息可使電位控制型鉀離子通道 Kv3 亞型快速失活 (發表於Oliver*, Lien* et al., 2004; Science; *equal contribution)。除此之外，根據我們的研究結果得知，在一類特定的 GABA 突觸中，突觸前的 N-甲基-D-天門冬胺酸 (NMDA) 受體能促使突觸後訊號產生長期抑制作用 (發表於Lien et al., Nature Neuroscience, 2006)。

近五年，本實驗室的研究專注於瞭解神經系統中 GABA 神經元的多樣性功能。我們發現抑制性神經傳遞質 GABA 在成熟的齒狀迴中具有分流式抑制效果 (shunting inhibition)，且依據 GABA 神經活動精確的發生時間與地點，GABA 在突觸訊號整合過程中時而扮演抑制性角色、又時而扮演興奮性角色 (Chiang et al., J Neuroscience, 2012; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。最近，我們研究發現海馬齒狀迴中的細胞體投射型與樹突投射型 GABA 神經元具有完全相異卻互補的突觸功能，此發現證實皮質神經網絡中獨特的神經訊號計算功能可經由不同亞型的中間神經元執行，也就是各類中間神經元具有各自分工並影響訊息傳遞的特性 (發表於Liu et al., J Neuroscience, 2014; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。

最近我們發展光遺傳學 (optogenetics) 技術，此技術是把對特定光波敏感的離子通道或離子運輸蛋白利用遺傳學的方法表現在特定神經細胞的細胞膜上面，以特定光源來開啟光波敏感的離子通道或離子運輸蛋白，進而達到激發或抑制此一特定神經細胞，進而探討神經迴路與行為之相關性。我們最近結合電生理與光遺傳學試圖去定位海馬齒狀回內的抑制性迴路是否受特定外來興奮性路徑的活化。根據初步的研究結果，我們發現不同類的齒狀迴 GABA 神經元會被不同的興奮性神經輸入路徑所活化。總結來說，我們發現若是不同群體的齒狀迴 GABA 神經元被不同興奮性路徑活化，代表各類 GABA 神經元在齒狀迴訊息運算中提供不盡相同的功能。在此計畫中，我們將主要研究中穿路徑與聯合路徑對各類抑制神經元的影響與調控，研究成果即將發表在 Cerebral Cortex (Hsu et al., 2015; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。

承續先前的一系列研究，我們更進一步研究從内嗅皮質傳遞至海馬迴的訊息是如何被抑制性迴路所調節的。齒狀迴是内嗅皮質神經元投射其軸突至海馬迴的第一個訊息傳遞站，並在此與稱作顆粒細胞的主要神經元及抑制性的伽馬胺基丁酸中間神經元形成突觸。由於顆粒細胞接受來自各類 GABA 神經元強而有力的抑制作用，因此活化閾值較高且具有零星興奮的特性。動物在進行快速的模式分離與空間探索行為時，需將大量且重疊性高的皮質訊息轉換成可分離的代表性訊息，此時零星興奮的特性便提供一大助力。由於齒狀迴中的各類 GABA 神經元與被内嗅皮質所活化的顆粒細胞之間的興奮性關係尚不清楚，我們最近結合光遺傳學技術檢視影響顆粒細胞活性的抑制性來源及其迴路特性，並藉著瞭解抑制性來源如何調節神經元的功能，研究成果目前正在投稿中。

總結來說，我過去近五年的研究成果已為 GABA 神經元的多樣性功能研究寫下重要的一頁。此一系列的研究成果已受到國際社會的肯定，Gordon Research Conference (GRC) 主辦單位於今年八月主辦2015 inhibition in the CNS 的會議邀請我就《抑制性突觸與迴路Inhibitory Synapses and Circuits》主題給一場演講，我目前也擔任 Frontiers in Cellular Neuroscience (SCI 4.2), Scientific Reports (SCI 5.57), Matters (new journal) 的Review Editorial Board Members。

2.酸敏感性離子通道與恐懼記憶的研究

酸敏感性離子通道與哺乳類動物的學習和記憶有關。此基因的單核苷酸多態性 (Single Nucleotide Polymorphism，簡稱SNP) 與人類的恐慌症有高度相關性。早期的研究認為酸敏感性離子通道基因剔除鼠有空間記憶與恐懼學習的缺陷，但從分子與細胞以至於網路的機制都不甚清楚。於 2010 年我們第一個利用高解析度單細胞基因分析與單細胞離子通道功能紀錄，報導酸敏感性離子通道於海馬迴神經網路的基因與功能性表現。我們發現不同類型的 GABA 神經元具有相異極大的酸敏感性離子通道表現，並且其門控特性與組成亞型也十分不同。因為酸敏感性通道的缺失與癲癇有密切相關，我們推斷酸敏感性離子通道於不同類型之 GABA 神經元的表現極有可能與不同 GABA 神經元在正常與異常神經網絡中的功能與貢獻度有所關聯 (Weng et al., J Neuroscience, 2010; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。此篇研究隨即於隔年被 Nature protocol (Citri et al., 2011) 給引用。為了探討此特定基因缺失所造成的功能性改變，我們與台大基因轉殖鼠核心實驗室合作生產了酸敏感性離子通道的條件式基因剔除鼠。我們發現，酸敏感性離子通道基因剔除鼠的恐懼學習(情境式恐懼記憶與線索制約誘發恐懼記憶)有明顯缺陷，但是空間記憶卻是正常的，進一步我們發現酸敏感性離子通道基因剔除鼠的海馬迴長期突觸可塑性是正常的。我們的發現推翻了過去長期認為酸敏感性離子通道在空間記憶與突觸可塑性中扮演必要角色 (J Neurosci; Wu et al., 2013; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。我們將此一系列的研究成果陸續發表了兩篇研究論文在神經科學領域內排名 Top 8% 的論文 Journal of Neuroscience。

最近，我們利用酸敏感性離子通道基因剃除鼠研究恐懼學習於杏仁核神經迴路與突觸的角色。杏仁核做為恐懼迴路中樞，是由多種類型的神經元所形成的複雜網路。但是對於酸敏感離子通道在杏仁核各類神經元的表現與功能了解甚少。利用細胞核鉗制技術與快速液體交換系統，我們精準測量酸敏感離子通道在各類神經元中的功能性表現量與離子通道特性。值得一提的，我們發現小鼠杏仁核中只有接受輸入訊息的第一站(基側核)與輸出訊息的最後一站 (中央內側核) 表現了大量的酸敏感離子通道。我們利用酸敏感離子通道基因剔除鼠，更進一步發現基因剔除鼠中皮質至基側核或基側核至中央內側核突觸的長期增益效應都會受損。並且發現長期增益效應在剔除鼠中受損的程度與酸敏感離子通道在後突觸神經元的表現量有正相關。相對於基側核，中央內側核主要是 GABA 神經元，利用 Cre/loxP 系統在的 GABA 神經元中剔除酸敏感離子通道基因，發現只有基側核至中央內側核突觸的長期增益效應會受損而皮質至基側核突觸不會。因為中央基側核是恐懼迴路輸出訊息最重要的核區，行為實驗也發現這種小鼠的恐懼學習會受損，代表依賴酸敏感離子通道的長期增益效應在杏仁核內傳至中央內側核突觸與在皮質輸入至基側核突觸在恐懼學習記憶都扮演了極為關鍵的角色，研究成果將發表在 MULTIDISCIPLINARY SCIENCES 領域排名 Top 10% 的論文 Scientific Reports。

專長與開設課程：

一、神經生理學課程簡介 [Link]
二、神經模擬課程介紹 [Link]

現在成員

助理及博士後研究員
董筱蓉 (行政助理)	王毓權 (博士後研究員)	翁儒韻 (博士後研究員)	李育叡 (碩士研究助理)	楊博喻 (碩士研究助理)
博士生
賈克柏 (博四)	劉奕辰 (博二)	歐諾亞 (博二)

碩士生
軒明 (碩二)	蔡泳蓁 (碩一)	周瑀凌 (碩一)
大學生
阮氏青薇 (大四國際生)	阮日星 (大四國際生)